1.介紹：
1999年，國際臨床神經生理學聯合會(IFCN)發表了“IFCN EEGs和EPs的地形和頻率分析指南”。IFCN專家就臨床研究中靜息狀態腦電圖(rsEEGs)的地形和頻率分析提出了一致建議：(1)rsEEGs記錄(環境條件和參與者，腦電圖電極，記錄設置)；(2) rsEEG和控制數據的數字存儲；(3) rsEEG和對照數據的計算機可視化；(4)基于頻率分析的“同步”特征提��；(5)基于頻率分析的“連通性”特征提��；(6)“地形”特征提��；(7)這些rsEEG特征的統計分析和神經生理學解釋。在本文中，工作組就臨床研究中rsEEG的地形和頻率分析相關的以下程序提出了許多一致建議:(1)rsEEG的記錄；(2) rsEEG和控制數據的數字存儲；(3) rsEEGs和對照數據的計算機可視化；(4)提取頻率域和空間域的rsEEG特征，并對rsEEG特征進行統計分析和神經生理學解釋。在這些方法學方面的修訂中，工作組簡要介紹了關于頭皮rsEEG節律產生的一些理論概念和爭議(即，確定性/隨機性，線性/非線性，平穩性/非平穩性)，作為合理使用其頻率和地形分析新技術的基礎。以下部分未明確提及的任何技術、過程或工具都不應被視為不可靠或僅部分可靠。它們可能在有限的實驗或臨床環境中完全有效，或者只是尚未廣泛應用。本文發表在Clinical Neurophysiology雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發布)。
2. 記錄頭皮rsEEG節律，用于地形和頻率分析
2.1 對受試者的情況進行初步評估
首先，在記錄rsEEG節律前幾天，應指導受試者在記錄前一晚有規律的睡眠。還應指導受試者不要使用精神活性物質和藥物。受試者通�？梢栽谀X電圖記錄的前一天服用精神活性藥物，但不能在腦電圖記錄的早上服用。此外，殘留的藥物可能會導致rsEEG β節律增加，并在第二天產生其他影響。此外，對某些藥物有依賴的患者可能會因為當天延遲服藥而發生一些心理生理狀態的變化，從而引起焦慮或早睡等個人影響。在rsEEG記錄之前，這些因素應在一般受試者的評估中加以注釋，并在統計模型中作為混雜變量加以考慮。其次，記錄rsEEG節律的最佳時間是早餐后的早晨。第三，對受試者進行簡短訪談，確認受試者在記錄前一晚的標準睡眠質量和上述情況。
2.2 環境條件
rsEEG節律的記錄是臨床警覺神經生理學的一項實驗，應滿足以下條件。首先，一個安靜昏暗的房間。其次，錄音室內的噪音應該可以忽略不計。第三，受試者應該躺在舒適的半臥扶手椅或床上。第四，面前的墻壁應涂成均勻的淺色，只在被試的眼睛高度有一個中心固定目標。
2.3 受試者須知
通常使用三種靜息態條件：
第一個條件是測試保持低警覺狀態并閉上眼睛幾分鐘(5-15分鐘)。要求受試者安靜地坐著，保持放松，處于一種心不在焉的狀態(即沒有目標導向的精神活動)，并保持閉上眼睛。
第二種測試連續睜開和閉上眼睛(5-10分鐘)，調節警惕水平增減。
第三種情況測試在閉上眼睛(3 - 5分鐘)和睜開眼睛(3 - 5分鐘)時穩定保持低警覺性和中等警覺性的神經生理機制。
2.4 用于地形分析的腦電圖電極蒙太奇
時間和空間采樣應大大高于rsEEG信號的時間(頻譜)和空間信息含量，以避免由于混疊導致的低空間頻率失真。因此，使用一個給定的電極蒙太奇取決于對這一內容的假設。
Seeck等人的IFCN指南建議在臨床研究中使用75至256個電極進行頭皮rsEEG記錄，特別是用于癲癇的源定位。根據IFCN標準，頭皮rsEEG數據的數字記錄通常使用單個頭側接地電極，并使用單個公共電極作為物理參考進行參考蒙太奇。參考電極位置的選擇對頭皮腦電圖電壓的振幅和極性有重要影響。左耳垂(如A1)通常被用作物理電極參考，而右耳垂(如A2)則被單獨記錄，以便稍后離線時參考A1和A2的平均值。較少的情況下，另一個非頭位(即鼻子)或頭位位置被用作物理參考。A1和A2的離線平均值提供了身體中線對稱的參考，并保留了頭皮上記錄的rsEEG節律的原始相位。然而，A1和A2阻抗差異導致的不平衡可能會改變rsEEG節律。此外，A1可能受到高振幅心電圖(ECG)活動的影響，污染了遠離左耳的探測電極。因此，一個好的實驗實踐是使用蒙太奇與多個參考電極進行離線數據分析。此外，實驗者應該在EEG記錄開始前檢查耳阻抗和rsEEG信號中EKG活動的存在。
2.5 蒙太奇的其他傳感器控制數據收集
在臨床研究中，為了控制眼球運動(即眼跳)或眨眼，應記錄置于主眼周圍的雙極電極對的垂直和水平眼電圖(EOG)電位。其他EOG蒙太奇以及紅外或光學眼球跟蹤可用于特定應用。
2.6 實驗過程中rsEEG記錄的控制
短時間的腦電圖信號(幾秒鐘)與自愿眨眼、咬下、掃視和小的頭部運動有關，允許在實驗記錄開始前描述受試者的主要偽影。
在rsEEG記錄期間，實驗者應限制與被試的交流，嚴格確保被試總體放松。實驗者應該報告與被試間的交流作為實驗筆記，以供以后的數據分析。
3. 腦電圖和對照數據的可視化
根據IFCN標準，在臨床研究中，頭皮腦電圖和對照數據的可視化是基于計算機或平板顯示器。標準軟件允許將電極蒙太奇從參考改變為雙極或共同平均參考，以及對所有可視化參數的精細手動調節。
3.1 初步數據分析
在臨床研究中，應由兩盲法進行初步數據分析，以確定頭皮rsEEG節律的無偽影片段(即epoch)，并計算偽影識別的評分者間變異性。
腦電圖分段的選擇是一個權衡。頻率分辨率方面，分段越長，分辨率越高。通常使用2-10秒左右的長度。儀器偽影通常是由于電極與皮膚接觸不良(如高電阻)、汗液或導電材料導致探測電極與參考電極之間形成環路、外部源產生的強電場、同時獲得的功能磁共振成像(fMRI)的磁場等。生物偽影包括眨眼、其他眼球運動(例如，眼跳、眼球震顫或轉動眼球運動)、與心臟周期相關的心電圖或脈搏活動、頭部和面部肌肉緊張、頭部運動等。
初步的數據分析也可以通過分析算法半自動地進行，該算法提供了rsEEG波形中的儀器和生物偽影的初步檢測。它們還對其中一些偽影提供了試探性的校正，特別是對與心臟周期相關的眨眼、眼球運動、心電圖或脈搏活動的校正。
4. 頭皮rsEEG節律頻率分析
4.1 頭皮rsEEG節律產生的維度
頭皮rsEEG節律源于頭皮電極上大量皮層錐體神經元產生的突觸后電位振蕩成分的總和，該成分是靜息狀態皮層系統的輸出。產生rsEEG節律的大神經團的主要輸入可能包括來自其他皮質神經團以及丘腦皮質和上升網狀神經元的傳入。
這些輸入和輸出應該是由確定性-隨機性、線性-非線性、平穩-非平穩以及其他維度的混合過程聯系起來的。在臨床研究中，rsEEG節律的頻率分析旨在明確腦部疾病和治療干預對這些過程和維度的影響。
確定性(相對于隨機性)意味著大腦系統的固定的輸入和參數產生的頭皮rsEEG信號總是有相同的特征。但是，rsEEG并不反映一種純粹的決定論。例如，在一項研究中，在所考慮的98.75%的數據中，主要的rsEEG α節律在10 Hz左右表現出起伏特征，無法與濾波噪聲和隨機過程區分開來。
線性(相對于非線性)意味著向上述大腦系統輸入的任何線性組合都會產生相同的頭皮rsEEG信號的線性組合。當大腦系統被建模為隨機線性系統時，不同rsEEG頻率上的振幅和相位被假設為彼此獨立。這可能不是絕對的。RsEEG節律可能近似于一個隨機線性系統。
平穩性(相對于非平穩性)意味著頭皮rsEEG時間序列的統計特性隨時間是恒定的。但是。當考慮持續幾秒到幾分鐘的長rsEEG時間序列時，情況就不是這樣了。在幾秒的rsEEG短周期內，可以區分出兩種類型的rsEEG節律平穩性，即強平穩和弱平穩。前者意味著所有的聯合概率分布不作為時間的函數而變化。后者是最常用的，需要rsEEG節律的均值、方差和自相關函數(功率譜)作為時間的常數函數。這些rsEEG節律的準平穩模式可以通過傳統的頻率分析線性程序進行分析，揭示了大腦系統的運行微觀狀態(幾毫秒到幾秒)和宏觀狀態(幾秒)。
4.2 同步性
在頭皮rsEEG節律的背景下，“同步”類的特征反映了局部皮層神經群同步活動的時間動態，在幾厘米的宏觀空間尺度上表現出集體振蕩行為。在這方面，錐體神經元相對于大腦皮層表面的垂直排列以及大腦皮層的微觀、介觀和宏觀柱狀結構導致同步突觸后電位表現出具有相位、振幅和頻率特征的振蕩行為。這些分布在大腦皮層的神經元被認為是在休息和任務條件下頭皮rsEEG節律的主要來源。
眾所周知，頭皮rsEEG節律的線性特征是振蕩活動的相位、振幅或功率密度。功率譜密度的寬度和rsEEG節律的空間分布可作為安靜清醒時皮層神經同步的衡量指標。
在傳統的臨床研究中，頭皮rsEEG節律的標準線性頻譜分析是快速傅里葉變換(FFT)應用于無偽影腦電圖時間。也有替代的方法，例如參數自回歸模型。腦電圖頻率分析的兩個常用應用是：(1)初步分析中頭皮rsEEG波形的帶通濾波和(2)初步數據分析中rsEEG振幅/功率密度譜的計算。
4.2.1 頭皮rsEEG波形的帶通濾波和腦電圖元素的識別
對頭皮rsEEG波形進行帶通濾波主要是為了去除高頻成分，主要有兩個研究目的:(1)通過評估由眨眼、眼睛和頭部運動或電極與皮膚不良接觸引起的人為低頻(<8 Hz)信號來控制腦電圖質量；(2)生理性和病理性腦電信號的識別。
與安靜清醒相關的生理腦電圖元素是閉眼狀態下約10 Hz的大量rsEEG振蕩的爆發，在睜眼狀態下消失。在健康對照受試者中，rsEEG節律應根據受試者的年齡、腦完整性和記錄期間的精神狀態來呈現這些元素。在病理生理腦電圖元素方面，典型的例子有：(1)認知缺陷老年人安靜清醒時顯著的<8 Hz低頻波；(2)癲癇病人產生的尖波癲癇復合和特殊的高頻振蕩和波紋(>70 Hz)。
4.2.2 rsEEG振幅/功率密度譜的計算
用線性程序計算rsEEG振幅/功率密度譜是數據分析的主要步驟。它允許對感興趣的電極的振幅(V)或功率密度(V2/Hz)、逐頻段進行可視化。
1999年Nuwer等人的IFCN指南報告了delta、theta、alpha、beta和gamma兩種不同的rsEEG頻段分類。第一種分類是基于頻帶內的可變頻率和頻帶間的重疊頻率限制。第二種分類使用以4Hz間隔和非重疊頻率限制為特征的頻帶。在文獻中，beta范圍在某些情況下擴展到30 Hz，在其他情況下擴展到約35 Hz。rsEEG節律的伽瑪頻率子帶(伽瑪1、伽瑪2等)范圍為30至70 Hz。對于>70 Hz的部分，使用術語高頻振蕩(HFOs)。表1報告了IFCN指南中提出的固定頻段細分。
表1 IFCN指南中提出的固定頻段細分
對于一些臨床研究應用，頭皮rsEEG節律的頻率分析可以考慮個體差異，使用固定頻段會導致統計效應，可能得到錯誤的結果。個體α頻率(IAF)峰值，可以避免實驗結果混淆，IAF峰值定義為α范圍內的最大振幅/功率密度峰值。對于頭皮rsEEG節律的個體頻率分析，可以考慮兩個頻率標志：(1)θ和α波段之間的過渡頻率(TF)和(2)IAF峰值�；�TF和IAF，delta, theta和alpha頻段定義如下:delta為TF-4Hz到TF-2Hz，theta為TF-2Hz到TF，低alpha為TF到IAF，高alpha為IAF到IAF+2Hz。
我們還建議調查腦疾病患者與健康受試者的rsEEG功率密度/振幅譜的地形異常。在健康受試者中，不同頻段的頭皮rsEEG節律具有不同的特征和功能:
(1)α1和α2節律在感覺和后聯想皮層區突出，它們可能與大腦覺醒的內源性調節、感覺信息的丘腦皮層流動以及從大腦皮層檢索存儲的語義信息有關；
(2) β1、β2和gamma節律在額葉區占優勢，它們可能與通過基底神經節和運動丘腦調節運動指令、意象和計劃的丘腦皮層流有關；
(3) δ節律和θ節律主要表現在前額皮層和后皮層聯合區，它們可能同步遠程和多功能大腦區域，在各種特定任務的認知信息處理過程中促進β2和伽馬節律的產生；
(4)這些δ和θ節律可能反映了支撐從清醒到睡眠轉變的丘腦皮層機制以及伴隨感覺和認知事件的鎖相低頻神經生理過程。
在臨床研究中，頭皮rsEEG振幅/功率密度譜的計算主要有兩個目的。第一個目的是對這些rsEEG分段的質量進行二級控制。眨眼和運動的殘余影響預計會在額葉rsEEG活動的delta-theta波段產生增加的振幅/功率密度值。此外，頭部和頸部肌肉活動可能會在大范圍的高頻范圍內在額葉和顳葉電極上產生增加的rsEEG振幅/功率密度值。因此，必須重復對rsEEG分段的初步分析。在正確去除被偽影污染的rsEEG分段后，預計rsEEG振幅/功率密度譜將顯示以下生理特征特征：(1)閉眼休息狀態下α振幅/功率密度的特征峰值(8 - 12 Hz)和睜眼休息狀態下α振幅/功率的降低；(2)頻率越高，振幅/功率密度值越低；(3) δ帶和θ帶的最高值出現在額電極，而α節律的最高值出現在枕電極。
頭皮rsEEG振幅/功率密度計算的第二個目的是提取與皮層神經同步的生理和病理生理機制相關的δ到γ頻段的定量標記。這種分析通常包括積分、求和或計算特定頻帶之間的振幅/功率密度值的比值的操作。這些頻段可以有對所有受試者相同的頻率限制(即固定頻段)，或者這些邊界可以使用個人基礎上確定的固定頻率。
4.2.3 絕對和相對rsEEG振幅/功率密度
FFT結果對應于每個頻段測量的絕對振幅/功率密度。相對振幅/功率密度為給定頻段的絕對振幅/功率密度與頭皮rsEEG頻譜所有頻段的振幅/功率密度之和或平均值之間的比值。
4.2.4 rsEEG節律背后的非線性過程
雖然頭皮rsEEG節律表現出顯著的線性特征，但一些腦部疾病，如癲癇，精神分裂癥和神經退行性癡呆可能會誘導可檢測的非線性rsEEG特征。我們認為，比較神經系統患者和健康對照組中更系統的非線性程序，可以更好地理解頭皮rsEEG數據分析的非線性程序的價值。
一種方法為帶外源輸入的非線性自回歸移動平均模型(NARMAX)，用于在時間、頻率和時空域模擬頭皮rsEEG節律，作為非線性大腦系統的結果。一般來說，NARMAX可以代表許多非線性系統，包括那些表現出諸如混沌、分岔和次諧波等行為的系統。
另一種方法基于Takens定理。該定理允許嵌入方法重構非線性系統的動力學，即使用適當的離散時間系統狀態的觀測序列(即嵌入值)。一般來說，這些系統的行為可以用嵌入值的點作為相應狀態空間中的軌跡來描述。這些軌跡可以收斂到狀態空間的極限集，稱為吸引子。
最后，一種流行的方法是信息論。該理論使用了互信息和熵的基本概念，計算rsEEG節律生成背后的神經信息傳遞的邊界和容量。具體來說，一個隨機變量的熵定義了一個概率隨機數據源產生的平均信息量，而兩個隨機變量的互信息衡量的是通過另一個隨機變量獲得的關于一個隨機變量的信息量。當最初發現具有潛在臨床價值(診斷、預后)的rsEEG變量是多參數的，并且參數之間具有非線性關系時，信息理論分析可能會起到作用。如果rsEEG變量顯示了這些特征，信息理論分析可能揭示了與疾病嚴重程度或進展相關的rsEEG節律復雜性的降低。
對于臨床研究應用，可以考慮以下建議：
首先，非線性測量不適用于分析線性過程產生的rsEEG節律，因此我們建議對數據中的線性-非線性維度進行初步評估。
第二，確定性非線性動力系統可能產生具有明顯統計隨機特征的可觀測變量。因此，在非線性數據分析之前，應仔細檢驗所檢驗的rsEEG時間序列的隨機確定性維數。
第三，時間延遲、嵌入維數、噪聲和數據樣本數量對從Takens定理導出的非線性測量結果有很大影響。因此，應該非常謹慎地確定和交叉驗證。
第四，由于rsEEG節律的自相關效應，非線性測量結果可能有偏差。
第五，一些非線性測量被發現對數據中較低水平的有色噪聲敏感，所以這方面應該在新的計算程序的驗證中進行測試。
下面報告了執行上述建議的一些方法。首先，在rsEEG信號(超過3分鐘)中，具有適當采樣頻率的10000或更多數據點可以被認為是使用吸引子、信息內容等非線性測量的最低要求。在生成替代線性隨機時間序列作為對照數據時，應采用相同的采樣和rsEEG功率譜。其次，如果rsEEG節律的非線性特性源于Takens定理，那么另一個初步的步驟應該測試系統的動態和上述觀測是自主的還是反映了由另一個確定性系統產生的其他變量。第三，由于缺乏大腦疾病中確定性非線性過程的病理生理學模型，臨床研究中rsEEG節律的非線性分析結果不應被解釋為疾病對大腦確定性混沌的影響。相反，保守的描述方法應該討論非線性測量與相關臨床特征的最終相關性，如疾病特征或狀態。此外，這種表征可能與疾病的神經影像學或生物標志物相關。
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4.3 連通性
靜息狀態功能磁共振成像(rs-fMRI)揭示了由相互依賴的神經群組成的獨立的大腦網絡，這些網絡支持(1)情緒顏色，(2)行為的計劃、執行和控制，以及(3)靜息狀態條件。在大腦疾病的初始階段，它們的功能相互依賴性可能會出現錯亂。
功能連通性指的是大腦網絡中兩個或多個神經節點之間活動的相互信息或統計上的相互依賴，而有效連通性指的是一個神經節點對另一個神經節點的活動的時間優先級或因果影響。一種更為保守的理論認為，在實驗研究的框架內，只有在由于外部干預(如實驗操作、藥物治療、大腦刺激等)而發生變化的條件下，才能證明這種影響是因果關系。有人提出了一種通用理論，通過結構因果模型來檢驗該假設。
功能性和有效的大腦連接可以通過功能磁共振成像(fMRI)、正電子發射斷層掃描(PET)、腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)和顱內腦電圖記錄來探測，每種記錄都具有不同的空間和時間尺度。EEG和MEG技術具有毫秒級的時間分辨率來研究大腦振蕩活動在連接中的作用，有三種主要的方法。
第一種方法估計電極水平上rsEEG節律相位的相互依賴性。這種方法的一個基本假設是，頭皮電極對上的這種相互依賴性可能揭示了皮層區域之間的相互關系，而不會因與源電場傳播相關的傳導效應而產生顯著扭曲。這種方法的優點是頭皮rsEEG節律的相位不會被源估計程序潛在地扭曲，缺點是忽略了容積傳導和頭皮腦電圖活動皮層源位置/方向的混淆效應的觀測方程。由于容積傳導效應，電場可以瞬間從腦源傳播到多個頭皮電極，從而在這些電極上記錄的頭皮rsEEG活動之間產生虛假的相互依賴關系。
第二種方法采用逆解來估計頭部體積導體的球形或現實模型中的功能和有效源連通性，等效電流偶極子作為模型。在過去的幾年中，在頭體積傳導建模、腦電圖源估計和源定位誤差測量方面有了改進。然而，腦電圖皮層源活動和連通性的反向估計依賴于正向和反向模型以及幾個參數，例如解剖頭部模板和源模型，對源數量、位置和方向的先驗假設，以及連接頭皮腦電圖活動和估計源電流密度的前導場矩陣的權重。因此，這些技術在大腦體積傳導和腦源的生物物理建模方面存在局限性。
第三種方法采用兩種基本方法。第一個是基于Hjorth拉普拉斯估計的通過頭皮流入或流出大腦皮層的徑向電流密度。第二部分計算腦電圖的內部延拓反問題的解，提供頭部體積導體硬腦膜模型上電壓的空間分布。然而，由于顱容量傳導中皮層源的位置和方向的影響沒有明確建模，這些方法可能會在估計功能和有效皮層連通性時引入固有的不精確性。
上述頭皮rsEEG節律(頭皮傳感器水平)或源連接(源水平)相互依賴性的測量可作為基于圖論的程序的輸入，圖論為微尺度、中尺度和宏觀尺度的大腦網絡分析提供了一個度量標準。在結果標記物中，大量的fMRI、rsEEG和rsMEG研究表明，小世界拓撲結構反映了系統彈性和一些大腦疾病的影響。然而，這一觀點最近受到了挑戰，我們建議未來使用實驗來確定臨床神經生理學這種方法的機會和局限性。
4.3.1 連通性”的線性度量
最常用的頭皮rsEEG節律功能相互依賴性的線性測量是單對電極之間基于FFT的頻譜相干性的雙變量分析。在這種情況下，雙變量意味著在給定頻率下，對單個電極對上rsEEG活性的相干性的估計不考慮其他電極對之間計算的相干值。這種頻譜相干性的雙變量測量被定義為相關系數，用于估計每個頻帶中任何一對振蕩信號之間相對幅度和相位的一致性。然而，頭皮電極之間rsEEG節律相互依賴的頻譜相干性和其他測量可能會受到參考電極、頭體積傳導、共同驅動效應和級聯流的影響。
參考電極效應是如果給定的皮層rsEEG源在參考電極下方特別活躍，則該活動的相位和頻率將反映在所有探測電極記錄的rsEEG活動中，從而增加所有頭皮電極對之間計算的頻譜相干性和其他相互依賴性測量。腦容量傳導效應是由于腦源產生的電場在大腦皮層、腦脊液、顱骨和頭皮上的瞬時(即無時間延遲)傳播。這種效應可以夸大頭皮rsEEG節律相互依賴的頻譜相干性和其他(特別是二元)測量。圖1顯示了一些體積傳導影響的典型案例。共同驅動效應是指動作電位通過軸突從一個腦神經團傳導到兩個(或多個)皮層神經團(源)，產生的神經電場可記錄為頭皮電極上的腦電圖活動。這種效果如圖1所示。我們考慮源“Cr”的神經通過神經元軸突向源“Br”和“ABr”發送動作電位(其中“Br”和“ABr”源之間沒有功能連接)。在這個例子中，動作電位會在源“Br”之前到達，并且在源“ABr”處比在源“Br”處更有效。這一連續事件將導致電極“c”和“b”、“c”和“a”以及“b”和“a”之間的rsEEG節律具有顯著的非零滯后相互依賴性。錯誤的解釋會把這種相互依賴解釋為源“Br”和“ABr”之間以及源“Cr”和“At”之間的功能連通性�？偟膩碚f，共同驅動效應可能在頭皮(源)水平上誘導出許多相互依賴的偽解。級聯流效應還與動作電位通過軸突從一個腦神經團傳遞到另一個(或多個)皮層神經團的生物傳導(即具有一定的時間延遲)有關，這些皮層神經團充當頭皮腦電圖活動的皮層源。圖1說明了這種效果的一個例子。
圖1 參考電極、頭體積傳導、共同驅動效應和級聯流效應的一些例子。
第一行：基于以下模型的一些例子:三個頭皮電極“a”、“b”和“c”以及四個底層皮層源“At”、“ABr”、“Br”和“Cr”。在該模型中，源“At”電場傳導到電極“b”。源“ABr”電場傳導到電極“a”和“b”。源“Br”電場傳導到電極“b”。源“Cr”電場體積傳導到電極“c”。在該模型中，電極“b”記錄了皮層切向源“At”和皮層徑向源“ABr”和“Br”產生的電場。由于皮質源定位/定向和頭部作為體積導體的影響，在給定的頭皮電極上收集的腦電圖信號的相位和振幅將反映皮質源對其各自距離電極的貢獻的加權平均。事實上，皮層源產生的電場在10-12厘米距離衰減為零，由于頭部和源的幾何形狀，在超過20厘米的距離上可能會產生額外的輕微影響。在所有頻段，在給定的頭皮電極上記錄的腦電圖活動可能反映了分布在幾十平方厘米的巨大皮層區域的同步皮層源。
中間一排左圖：由于頭體積傳導的影響，源“ABr”的激活可能導致記錄在“a”和“b”電極上的rsEEG節律相互依賴。這種相互依賴可能被錯誤地解釋為皮層源“At”和“Br”之間的功能連接。中間一排右圖：由于頭體積傳導的影響，源“At”和“Cr”的相干激活可能導致記錄在電極“b”和“c”的rsEEG節律的相互依賴。這種相互依賴可能被錯誤地解釋為皮層源“Br”和“Cr”之間的功能連接。
下排左圖：由于“共同驅動”的影響，源“Cr”與源“Br”和ABr”的相干激活可能導致記錄在“a”和“c”電極上的rsEEG節律與記錄在“b”和“a”電極上的rsEEG節律相互依賴。這種相互依賴性可能被錯誤地解釋為皮層源“At”和“Cr”之間以及皮層源“Br”和“ABr”之間的功能連通性。下排右圖：說明了從源“Cr”到“Br”以及從“Br”到“ABr”的定向連接，以顯示“直接”和“間接”連接路徑之間的差異。圖中，源“Cr”與源“Br”之間存在“直接”連接路徑，源“Cr”與源“ABr”之間存在“間接”連接路徑。在圖中，源“Br”還顯示了與源“ABr”的定向連接。由于“級聯流”的影響，這種源連接模式可能會導致記錄在電極“c”和“a”上的rsEEG節律的相互依賴。對頭皮傳感器上的相互依賴性的兩種錯誤解釋將推斷出源“Br”和“ABr”之間以及源“Cr”和“At”之間的功能連接。在圖中，頭皮電極之間的綠色箭頭表示在傳感器水平上腦電圖活動的相互依賴性，這將對應于底層皮層源之間的功能連接，也由綠色箭頭表示。在這種情況下，這種相互依賴揭示了真正潛在的功能性皮層連接。相比之下，頭皮電極之間的紅箭頭表明了頭皮水平腦電圖活動的相互依賴性，這與紅箭頭所示的底層皮層源之間的功能連通性不相對應。在這種情況下，這種相互依賴提供了一種對潛在功能皮層連接的誤導性表示。
右腕正中神經電刺激后體感誘發電位的額葉和頂葉P20/N20峰是一個有趣的例子，說明了在面向頭皮表面的生理皮層發生器激活的情況下，人類頭部體積傳導的顯著影響。這些峰值是在刺激后約20毫秒在初級體感覺皮層產生的，埋藏在中心后Brodmann區3b。然而，這些峰在頭皮上的最大振幅是在遠離中央溝的前部和后部區域觀察到的�？梢酝茰y，當相似的中央前、中央和中央后切向源在靜息狀態條件下顯示波動的激活時，根據頭皮電極對之間的rsEEG節律或估計的皮層源對半球內功能連接的估計可能被虛高。事實上，在靜息狀態條件下，與皮質徑向源相比，這些生理切向皮層源的影響可能相對低三分之一。然而，需要更多的研究來衡量頭容量傳導對功能/有效連通性結果的影響，以及應用于rsEEG節律的源估計技術。
考慮到以上的例子，我們對未來研究的建議報告如下。首先，頭皮電極之間rsEEG節律相互依賴的計算或源連通性的逆估計可以通過估計相互依賴或源連通性的滯后成分來改進。這些方法包括二元和多元技術�；诟裉m杰因果關系原理和MVAR模型，首次推導出以下程序來估計頭皮電極記錄的腦電圖活動的相互依賴性。在固定腦電圖周期和線性過程的假設下，使用定向傳遞函數(DTF)來估計頭皮電極之間腦電圖節律的定向滯后相位同步。在相同的假設下，使用部分定向相干(PDC)來估計兩個頭皮電極之間腦電圖節律的“直接”滯后相位同步。從理論上講，PDC解決方案不會被頭皮電極之間EEG節律的間接滯后相位同步所誤導。
最近，上述程序的高級版本被提出：
(1)重整PDC (rPDC)，用于考慮接收電極數量的重整PDC解決方案；
(2)直接DTF (dDTF)，可以不受頭皮電極之間EEG節律的間接滯后相位同步的影響。此外，還有一種被稱為隔離有效相干性(iCoh)，以在(eLORETA)皮層腦電圖源水平的MVAR模型下提供與PDC相關的度量，然后將所有不相關的關聯歸零，以專注于該源水平感興趣的方向關聯。在MVAR模型參數估計中，需要考慮以下問題：(1)選擇合適的模型階數和腦電分段長度；(2)應適當考慮腦電圖各階段信號的平穩性問題；(3) rsEEG節律的所有主要驅動力都必須在該模型中表示。
其次，盡管上述多變量方法的解決方案比雙變量方法更有幫助，但應謹慎考慮從上述多變量方法的結果中得出的神經生理學結果。一方面，基于格蘭杰因果關系和MVAR模型的多元方法可以為基于頭皮rsEEG信號計算的DTF和PDC解決方案的臨床研究提供見解。另一方面，應該指出的是，由于缺乏腦容量傳導和源的生物物理模型，這些頭皮層面的相互依賴性測量可能無法反映底層皮層神經團之間的真正連通性。需要更多的研究來澄清這個問題。
第三，在理想的模擬研究中，頭皮和皮層rsEEG節律可能是由分布在MRI構建的真實頭部體積導體皮層和皮層下的等效電流偶極子的不同組合在數學上生成的。可以比較不同“連通性”技術的解決方案，以確定它們在各種實驗操作中的優缺點。在體內研究中，不同的“連接”技術可能應用于對藥物治療有耐藥性的癲癇患者的頭皮(顱內腦電圖電極植入前一天)和顱內電極(植入后一天)記錄獲得的rsEEG數據。將頭皮rsEEG活動的相互依賴模式與皮質源連接的反向估計進行比較，對于闡明這些“連接”技術的優缺點可能是非常寶貴的。
第四，另一種理想的研究腦體積傳導、共同驅動和級聯流對腦電圖活動影響的體內方法可能是基于皮層部位的經顱磁刺激(TMS)和同時進行的EEG。皮層部位的經顱磁刺激是一種偶然的干預，可誘導該部位與其他皮層部位產生誘發電位的明確有效連接，例如，持續alpha節律的改變。這種有效的連通性也可以通過刺激間隔為50-200 ms的配對脈沖經顱磁刺激或GABAergic受體調節劑。然而，經顱磁刺激不僅可以誘導來自受刺激皮層部位的神經傳導，而且還可以誘導電磁偽影混淆腦電圖讀數的解釋。因此，必須特別注意通過準確的初步分析去除這些偽影。
第五，rsEEG節律頻率分析的新興技術探索了給定頻率的相位和另一個相關頻率的振幅之間的線性關系。在應用于臨床研究之前，需要進一步研究腦電圖數據的信噪比的可靠性和穩健性。
4.3.2 非線性腦電時間序列模型與“連通性”測量
即使相對振蕩的幅值隨時間不相關，兩個耦合非線性時間序列也可能顯示相位同步。這表明，如果兩個大腦神經元群表現出振蕩的非線性動態和相互作用，他們的腦電圖活動的線性測量，如頻譜相干性，不能準確地檢測這種相互作用。為了克服這一限制，信息論可用于解釋頭皮電極rsEEG節律相互依賴的特定非線性特征或皮層源連通性的逆估計。電極或源X和Y上的rsEEG節律測量之間的互信息可以估計為測量時間序列X提供的關于Y的信息量。另一個感興趣的指標是交叉預測，它衡量了對Y作為X和Y之間非線性相互依賴性的方向性信息的認識在多大程度上改善了對X的預測。
現在已經開發并應用了幾種非線性程序來研究頭皮電極rsEEG節律的功能和方向相互依賴性。它們包括相位同步、一般同步、同步似然、基于狀態空間的同步、隨機事件同步、互信息、排列條件互信息和非線性相互依賴性。與前一節中定義的“同步”的廣義概念相比，這些技術使用的概念是，由于耦合或共同的外部刺激，兩個或多個大腦區域將其活動的一些時變屬性調整為共同的行為。在具有這些性質的幾個指標中，相位同步適用于檢測兩個rsEEG時間序列之間相位差分布不均勻的相互依賴性中的非線性動態。此外，當兩個rsEEG時間序列X和Y被期望反映兩個相互作用的大腦系統時，可以使用廣義同步。在分析兩個rsEEG時間序列的非線性相互依賴性時，線性分析中的問題和局限性也適用于非線性分析。以下是一些非線性分析相關的研究結果。
首先，有綜述的作者得出結論，線性方法應該是首選，當有非線性證據時(替代數據作為對照參考)，可以采用更復雜的非線性方法。其次，在一項臨床研究中，從相關系數、均方和相位相干性、格蘭杰因果、相位同步指數、信息論、基于狀態空間的指數，推導出rsEEG節律相互依賴性的線性和非線性測量，應用于輕度認知障礙(MCI)老年患者和年齡匹配對照組(Nold)受試者的記錄數據。結果顯示，每一個指標都可能揭示頭皮水平上rsEEG時間序列對之間相互依賴的一個方面。關于這些指標的臨床驗證，只有兩個指標可以顯著區分MCI患者與對照組，即隨機事件同步(SES)和全頻率DTF。結果表明，在Nold和MCI個體的線性和二次判別分析中，SES分別達到了68%和75%的分類準確率。線性和二次判別分析的ff-DTF均達到70%。兩者結合后，線性判別分析和二次判別分析的分類準確率均達到83%。第三，在另一項研究中，對數學生成的虛擬數據應用線性和非線性回歸、相位同步和廣義同步方法，得到三類相互依賴:(1)耦合隨機信號；(2)耦合非線性動力系統；(3)通過與生理相關的計算模型耦合神經元種群。在每一類中，成對虛擬腦電圖信號的性質包括(1)從0(獨立信號)到1(相同信號)的相位或振幅關系；(2)窄頻帶與寬頻帶；(3)對信號的連通性措施增加噪聲0%和50%。結果表明：(1)某些方法對施加的耦合參數不敏感；(2)這些方法的性能與頻帶的延伸有關；(3)沒有最理想的方法。
考慮到上述因素，我們建議未來的研究比較頭皮電極rsEEG節律相互依賴性的線性和非線性測量，以及健康和神經受試者皮層源連通性的逆估計。此外，這種比較可以在生理相關計算模型生成的數據上進行，作為指導臨床實踐中非線性rsEEG連通性估計應用的未來基礎。
4.3.3 “連通性”分析步驟
一般來說，計算頭皮電極rsEEG節律的相互依賴性和皮層源連接的逆估計，可以可視化這些指標的絕對值或歸一化幅度值。該計算用于從delta到gamma頻段提取定量標記。所提取的指標探討了靜息狀態下皮層神經同步對警覺性調節的耦合/依賴的生理病理機制。具體來說，rsEEG連通性通常用于半球內額頂區域和半球間額頂和顳葉區域。需要指出的是，該方法多用于臨床研究的探索性背景下，對其生理解釋和標準化使用的共識仍有待確定。
5. 頭皮rsEEG節律的地形圖分析
rsEEG節律的地形映射可以被認為是統計參數映射的一部分，它基于兩個通用的統計框架，如變化分布分析和顯著性概率映射。在這個框架中，在分析多通道腦電圖數據和構造統計參數的插值圖時，提出了顯著性概率映射。
在這里，我們任意考慮了三大類應用于頭皮rsEEG節律的地形方法:(1)頭皮地形繪制，它指的是頭皮上頻率特征的空間分布；(2)皮層源映射，它表示位于頭部體積導體模型內的源模型中的神經電流估計；(3)表面拉普拉斯和內部延拓問題的解，分別提供了頭皮電極電流密度和硬腦膜表面電位分布的估計。這三類方法可以探討皮層神經同步調節靜息狀態下大腦覺醒和警覺的病理生理機制。
5.1 地形繪制
地形圖可以可視化絕對或歸一化rsEEG振幅/功率密度或局部皮層神經同步的其他線性或非線性測量的空間分布，地形圖算法是可變的。由于對最佳插值過程沒有共識，我們建議使用一些插值技術進行交叉驗證。此外，對于腦體積傳導效應，任何潛在皮層源活動的推斷都應謹慎考慮。
盡管腦電圖電位分布瞬時圖中的等電位線不隨參考電極的選擇而變化，但在頭皮部位(即頭側參照點)放置單電極所產生的腦電圖和rsEEG節律的頻譜估計有在頭皮參照點附近被嚴重扭曲的風險。這種失真問題可以通過使用空間平均參考或rsEEG頭皮電流密度估計的計算。當研究目標是頭皮電壓(而不是頭皮電流密度)rsEEG節律分布時，所有電極的平均參考值的計算提供了有效的解決方案。
5.2 皮質源映射
與頭皮rsEEG地形圖相比，rsEEG源估計可以分離不同皮質源對頭皮rsEEG節律的各自貢獻。幾種線性和非線性數學程序可用于估計rsEEG節律皮層源的活動(即神經電流密度)。這些技術通常用最小范數估計逆解、加權優化解或加權最小范數解。他們通常模擬分布式rsEEG皮質源的3D層析神經圖像。反解將神經電流密度近似為球形或MRI真實形狀的頭部模型，該模型由代表頭皮、顱骨和大腦皮層電特性的層組成。
在層析成像方法中，頭部模型的腦室由數百到數千個具有可變(mm)空間分辨率的體素形成。任何體素都包含一個等效的電流偶極子，其位置和方向是固定的。估計大腦皮層所有等效電流偶極子的電流強度可以解釋頭皮rsEEG振幅/功率密度。值得注意的是，當空間樣本(如頭皮電極)的數量低于未知樣本(如使用等效電流偶極子)時，腦電圖反問題的解是欠定的。因此，這些解決方案在數學上正則化，以估計最佳的rsEEG皮質源。由于使用不同的正則化技術從同一頭皮腦電圖地形出發，得到不同的源解，因此腦電圖逆問題不存在唯一解。在解釋臨床研究結果時應考慮到這一局限性。
為了減少給定人群中的個體差異，估計的rsEEG源活動對每個受試者進行了標準化。一個典型的方法包括將每個體素和頻段上的任何估計偶極電流密度縮放為在所有感興趣的頻率和腦容量的體素上計算的偶極電流密度的平均值或總和。這一歸一化過程通常使rsEEG變量符合高斯分布減少了被試間的可變性。
5.3 頭皮電流密度和硬腦膜表面電位的估計
頭皮電流密度的估計和硬腦膜表面電位的估計通常分別采用樣條-拉普拉斯算法和內延拓問題的求解。頭皮樣條-拉普拉斯和內部延拓問題的解作為一種帶通空間濾波器，對3-6厘米尺度的同步皮層源區域具有峰值敏感性，而未處理的電位對大約5-15厘米尺度最敏感。這些技術的優點是(1)完全獨立于參考電極位置的選擇和(2)獨立于對未知源的假設。與內部延拓問題的解相比，頭皮樣條-拉普拉斯算法基于頭部體積導體的一個相當簡單的模型。良好的樣條拉普拉斯估計需要密集的頭皮電極陣列(例如> 48-64個電極)和低到中等噪聲的rsEEG數據。
5.4 繪制皮層“連通性”
任何rsEEG源的活動通常與所有頭皮電極的瞬時電壓變化有關， 兩個皮層rsEEG源之間瞬時相干性的估計也可能受到另一個rsEEG源的影響(即共同驅動效應)。因此，一種保守的功能連接估計方法是計算源之間腦電圖一致性的滯后部分。未來的基礎研究應該為rsEEG節律功能相互依賴分析中如何管理零滯后相干解提供新的見解。理想的多模態方法可以比較頭皮電極rsEEG節律的功能相互依賴性、皮層源連通性的逆估計、內部延續問題的解決方案、頭皮樣條-拉普拉斯分布和原始腦電圖數據。
根據rsEEG節律估計功能或有效皮層源連接的空間分辨率是一個懸而未決的問題，我們建議使用高分辨率EEG方法來探索默認模式、額頂注意力和其他已建立的皮層神經網絡。然而，高分辨率腦電圖技術可能會低估半球間的皮層源，如默認模式網絡(即內側前額葉、扣帶和楔前葉)。當計算rsEEG源連通性時，建議同時進行半球間和半球內分析。
5.5 皮層切向源的問題
圖1中的例子，在對通過(1)模擬皮層源和頭部體積導體的腦電圖源估計技術和(2)基于拉普拉斯估計或內部延拓問題的解獲得的任何解進行評估時，一個給定的切向頭皮表面的皮質源產生的電場可能分布在相對較遠的頭皮傳感器上。如上所述，這些神經電場將被傳導到遠處的頭皮電極，并可能被錯誤地解釋為由于底層的皮層輻射源。
5.6 用于rsEEG節律空間分析的電極數量
對于通過“同步”和“連通性”特征對rsEEG節律進行空間分析時使用的頭皮電極的最少數量，目前尚無共識。在過去的幾年里，這些技術已被反復用于神經學受試者�；�10-20系統的源估計可能僅限于現有的rsEEG數據庫，用于回顧性研究中概念證明的探索性測試。這些研究的結果應通過基于高分辨率腦電圖技術的研究進行交叉驗證和擴展，該技術被定義為使用>48 - 64(直到128-256)電極和皮層源映射的實驗程序，包括計算(1)腦源估計，(2)頭皮電流密度(表面拉普拉斯變換)，以及(3)基于頭部體積導體數學模型的硬腦膜表面電位。
6. 頭皮rsEEG變量的統計分析和解釋
6.1 rsEEG變量的統計分析
在臨床研究中，rsEEG變量的主要統計分析包括：(1)初步計算樣本量，以確定實驗中可以觀察到顯著效應；(2)疾病組和對照組受試者的均值比較；(3)這些變量與患者相關臨床和神經病理疾病標志物的相關性；(4)個體分為兩類(即疾病組和控制組)；(5)將單個患者歸為對照組。對于這些統計分析，我們建議特別注意以下方面。
首先，對于任何實驗條件，給定rsEEG變量值的再現性應在至少兩個持續至少1分鐘的無偽跡rsEEG周期(甚至是非連續的)中進行測試。在個體水平上，變量值應(1)在每個周期相似(2)在多個頭皮記錄部位或來源一致。在組水平上，在期望的統計閾值范圍內，兩個時間段內多個頭皮記錄部位或來源的變量值在統計上不應存在差異。其次，可重復的個體rsEEG變量的測量值可與健康對照或病理組的規范數據庫進行比較。為了進行分析，病理組不僅包括感興趣的疾病患者組，還包括對照疾病組，以檢驗實驗結果的特異性。在組水平上，這些rsEEG變量可以在健康對照組、相關疾病患者和對照疾病患者的組之間進行比較。如果這樣的rsEEG變量能夠區分感興趣的疾病組與其他疾病組，那么在最終結論之前，應在獨立的組中交叉驗證判別rsEEG變量。rsEEG變量的統計異常并不一定表明病理狀況。最終的統計差異可能僅僅是由于混雜因素造成的，包括自身和環境等帶來的影響。第三，統計分析應考慮多重比較導致的假陽性結果。
6.2 rsEEG變量的解釋
在臨床研究中，rsEEG頻率和地形分析的結果應以高度謹慎和深入的專家知識來解釋�？茖W研究的作者應明確:(1)基于任何類型的rsEEG節律頻率或地形分析的具體臨床假設(臨床或非臨床)；(2)用于在傳感器或源級分析rsEEG數據的頻率和地形的技術基礎上的方法假設；(3)研究結果；(4)根據先前引用的證據和明確的理論推測，在皮層活動和連通性的神經生理學/生物物理模型方面的結果解釋；(5)基于上述結果提出的任何新的假設。
7. 總結
如上所述，在本研究中，“臨床研究”一詞與神經和精神疾病患者的實驗研究嚴格相關，因此以下結論可能與臨床神經生理學服務中提供的日常醫療實踐中使用的方法程序和術語無關。
首先，rsEEG節律的記錄是一項腦神經生理機制的實驗，該機制支持在安靜清醒狀態下控制和維持大腦喚醒和警覺。我們建議控制環境條件，并以可重復的方式指導受試者比較跨模式和縱向臨床研究的結果。其次，我們建議使用高分辨率腦電圖技術(高達128-256個電極和多個參考電極)來增強皮層地形圖的空間信息含量。第三，只有當患者的IAF峰值與對照組無差異時，才應使用固定的EEG頻段。如果患者的峰值頻率減慢，則所有受試者的頻段都應根據個人情況進行調整。第四，兩大類rsEEG特征可以從頻率分析中推導出來，“同步”和“連通性”。前者可能會受到體積傳導效應的影響而產生偏差，而后者只是近似真實水頭傳導特性，缺乏唯一解。我們建議對每一類特性使用一種以上的技術交叉驗證結果。第五，與上述時頻分析方法相比，匹配追蹤分解即使在多變量數據集和腦電源估計中也具有一定的優勢。第六，rsEEG非線性數據分析的第一個初步步驟是確認這些數據是否顯示非線性或確定性。如果是肯定的，未來臨床研究的一個有前途的研究方法是比較幾種線性和非線性測量，以了解它們的價值和神經生理學基礎。第七，我們建議在rsEEG頻率和地形分析專家之間進行更多的國際合作，為以下內容創建一個公共存儲庫，這將在臨床研究中非常有用:(1)用于計算上述rsEEG節律“同步”和“連通性”特征的共享軟件工具。它們可能允許在傳感器和源水平上對rsEEG變量的頻率和地形分析的有效性和可靠性進行關于體積傳導、共同驅動和葉柵流的影響的共識研究；(2)健康組和神經學組受試者的真實rsEEG數據。理想情況下，rsEEG頻率和地形分析的解決方案應與頭皮、硬腦膜建模和皮質源建模進行比較。這項國際倡議的研究結果可能會為將來在臨床研究中使用不同的rsEEG頻率和地形分析技術提供參考。
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